前不久 ，国际顶尖学术期刊《自然》在线发表了中国科学院生物化学与细胞生物学研究所（简称“中科院生化与细胞所”）分子生物学国家重点实验室许琛琦研究团队的研究成果 。该研究成果首次揭示了人体免疫系统“刹车”分子PD-1的降解机制 ，以及该机制在肿瘤免疫反应中的功能 。
T细胞作为人体免疫系统的一部分 ，是机体健康的重要“守护者” ，可及时识别并清除体内突变细胞 ，防止肿瘤发生 。不过 ，部分肿瘤细胞会通过激活PD-1分子让免疫系统“刹车” ，从而躲避T细胞的杀伤 。临床上 ，阻断PD-1通路的抗体药物可以恢复病人自身的抗肿瘤免疫功能 ，从而治疗肿瘤 。目前 ，这类药物已取得巨大成功 ，可治疗肺癌 、肝癌 、肾癌等10多种肿瘤 。PD-1的发现者还由此获得2018年诺贝尔生理学或医学奖 。然而 ，PD-1为什么在肿瘤微环境中如此“活跃” ？这一重要科学问题仍没有得到很好的解释 。
许琛琦团队长期致力于T细胞的功能调控研究 ，曾发现了T细胞关键受体的活化机制以及胆固醇代谢对T细胞抗肿瘤功能的调控作用 。而在此次研究中 ，他们从一个新的角度研究PD-1的调控机制后发现 ：PD-1在正常的T细胞中存在一个快速降解过程 ，并鉴定了其中起关键作用的蛋白质分子FBXO38 。FBXO38可以为PD-1加上一种介导降解的标签 ，由此PD-1会被送到细胞的回收场——蛋白酶体进行降解 ，以保证PD-1维持正常水平 ，不影响T细胞发挥功能 。然而 ，在被肿瘤“包围”的T细胞中 ，FBXO38“活跃”程度过低 ，可能导致PD-1不能被正常降解 。因此 ，T细胞“受困”于那些原本应该被降解的PD-1 ，抗肿瘤免疫反应被抑制 。
通过进一步研究 ，许琛琦团队发现 ：白介素2可以恢复FBXO38的“活跃”度 ，让PD-1回归“正常指标” ，从而提高T细胞的抗肿瘤功能 。白介素2是治疗黑色素瘤和肾癌的临床药物 ，它对PD-1的调控应该是其临床效果背后的机制之一 。需要指出的是 ，因副作用大 ，白介素2没能在临床上广泛应用 。对此 ，今后可以优化其剂型和用量 ，并探索它与其他药物联合治疗的前景 。
该项研究阐明了重要药物靶点PD-1的新调控机制 ，有助于研究人员更好地理解肿瘤免疫应答 ，并设计新的肿瘤免疫治疗方法 。
来源 ：中国经济网
